拜占廷对塞尔柱突厥人罗姆苏丹国在1158-1162年发动的一系列战役，使之达成了对帝国非常有利的和约。1161年，当亚尔斯兰二世前往君士坦丁堡寻求曼努埃尔的帮助时，皇帝在一份条约中正式接受了苏丹的义子，该条约还规定，后者将归还他从达尼什曼德人手中获得的帝国所有土地。根据这份和约，主要边境地区（包括西瓦斯城）将由帝国以部分资金交换给曼努埃尔，这也迫使塞尔柱苏丹亚尔斯兰二世承认曼努埃尔的霸权。当拜占廷和塞尔柱人都不打算接受协议的意图变得越来越明显时，亚尔斯兰二世达成协议，将自己的力量扩展到达尼什曼德王朝(Danishmends)。是时候曼努埃尔决定一次性解决突厥人的问题了。因此，他聚集了整个帝国的军队，并向塞尔柱人的首都科尼亚进军。曼努埃尔的策略是多利留姆(Dorylaeum)与叟不莱昂(Sublaeum)利用它们作为攻击基地，尽可能快地攻击科尼亚。
然而，曼努埃尔军队拥有3500多人，庞大而笨拙——根据曼努埃尔写给英格兰国王亨利二世的信（曼努埃尔和亨利二世有非常频繁的通信），军队行驶的队列长达10英里（16公里）。曼努埃尔通过老底嘉、高纳、兰佩、凯莱纳和乔马(Laodicea,Chonae,
Lampe,Celaenae,
Choma)安条克进入了科尼亚。曼努埃尔通过密列奥塞法隆的入口，遇到了突厥人的使者，他们向皇帝提出了相当慷慨的和平条件。军队中年轻而好斗的皇室成员建议皇帝立即进攻，但曼努埃尔接受了他们的建议并继续前进。
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曼努埃尔犯了一些严重的战术错误，比如他没有派人去调查前面的道路是否安全。这些疏忽导致他直接将军队带入敌人的伏击圈。1176年9月17日，曼努埃尔被塞尔柱苏丹亚尔斯兰二世决定性地击败密列奥塞法隆（通过Tzibritze）
在附近的一个高地上)，他的军队在穿过狭窄的山路时被伏击。拜占廷人太分散了，他们被敌人包围了。而且他们的攻城装备也被迅速摧毁，曼努埃尔因为没有攻城武器而被迫撤退，曼努埃尔攻击科尼亚的计划也变成了泡沫。根据拜占廷的数据，曼努埃尔在战斗中和战斗后失去了勇气，他的精神也在极端的自欺欺人和贬损中波动；根据推尔的威廉记载，这是曼努埃尔唯一一次这样做。
亚尔斯兰二世的条件是允许曼努埃尔和他的军队离开这里，但曼努埃尔需要拆除一些边境堡垒，撤出多利留姆和老不伦昂边境的守军。然而，由于苏丹在1162年未能履行他的承诺，曼努埃尔只命令拆除老不伦昂的防御工事，并保留了多利留姆。但密列奥赛法隆的失利使曼努埃尔本人和他的帝国陷入了尴尬的境地。自105年前曼兹科特战役以来，科穆宁王朝的皇帝们一直在努力恢复帝国过去的声誉。然而，由于曼努埃尔的过度自信，他向世界展示了拜占廷帝国仍然无法击败塞尔柱人，尽管它在上个世纪取得了巨大的进步。从曼努埃尔收到的腓特烈一世的来信中，我们可以看出这种损害有多严重。就罗马皇帝的地位而言，腓特烈一世称曼努埃尔一世为希腊国王，并要求服从他。
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密列奥塞法隆战役的失败通常被描述为拜占廷军队全军覆没的灾难。曼努埃尔本人将这场战役与曼兹科特战役的惨败相提并论；在他看来，如果拜占廷能在密列奥塞法隆战役中取得胜利，他将洗刷曼兹科特战役中的耻辱。事实上，尽管拜占廷战败，但其军队的主力并没有被大大削弱。右翼军队遭受的损失大部分，主要由安条克鲍德温指挥的仆人部队组成；还有大量的行李车辆，这是突厥军队攻击的主要目标。拜占廷军队的有限损失很快就恢复了，曼努埃尔的军队在第二年击败了突厥精锐部队。约翰·科穆宁·维塔斯被皇帝命令击败突厥人。他不仅从首都带来了一支军队，而且一直在沿途集结军队，这使他在曼德尔河谷战斗(Battle
of Hyelion and
Leimocheir)中大败突厥军队。获胜后，曼努埃尔亲自带领一支小部队驱赶来自Cotyaeum以南的Panasium的突厥人。然而，在1178年，一支拜占廷军队在查拉克斯(Charax)遇到突厥军队后撤退，这使得突厥人掠夺了许多牲畜。克劳迪奥波利斯城和比提尼亚(ClaudiopolisinBithynia)1179年被突厥人围攻，迫使曼努埃尔率领一支小骑兵部队救援城市。到1180年，拜占廷军队已经战胜了突厥人。
持续的战争严重削弱了曼努埃尔的活力；他的健康状况迅速恶化，他最终在1180年死于伤寒。@ 就像曼兹科特战役一样，两大势力的平衡完全改变了——曼努埃尔再也没有主动攻击突厥人。他死后，突厥人开始深入拜占廷领土，向西迁徙。
曼努埃尔一世是怎么死的？是死于对突厥的战斗吗？