以文藻著称，开始参军宋州。上元年间，唐高宗入选北门学士，并撰写了《列女传》、《乐书》等共有1000多卷，参决政事，坐罪流放。投靠武后，授中书舍人，相王司马。唐睿宗李旦即位，参与其谋，提拔中书侍郎，同平章事，赐爵临淮男。武则天临朝，深受信任，成为宰相。五十七岁时，垂拱三年，私议返政，坐罪赐死。唐隆元年(710年)，追赠中书令。当时有70卷文集传播。
人物生平
少与孟利贞、高智周、郭正一起以文藻闻名，时人号为刘、孟、高、郭。与利贞等同直昭文馆。上元中，迁左史，弘文馆直学士，郎元万顷，左史范履冰，苗楚客，右史周思茂，韩楚宾等都被召入禁中，共写《列女传》、《臣轨》、《百僚新诫》、《乐书》，凡千多卷。时人称之为“北门学士”，密令参决，分宰相之权。易之兄弟易之，时为给事，兄弟并居两省，论者美之。
仪凤二年，转朝议大夫，中书侍郎，兼豫王府(李旦)司马，寻加中医。宜之有姐在宫中为内职，天后命令省荣国夫人之病，宜之潜伺见之，坐在配流州。历数年，天后表请高宗召还，拜中书舍人。转相王府(李旦)司马，复迁检校中书侍郎。唐高宗说：“相王，我的爱子，以卿忠孝之门，卿卿师范，所冀蓬生麻中，不扶自直耳。“宜之居家孝友，甚至被士族称为，每一份工资都散落在亲人身上，高宗以此为重。武则天临朝，甚见亲委。而豫王立，宜之参谋，推崇中书侍郎，同中书门下三品，赐爵临淮县男。军国时期多事，所有圣旨，独一无二，构思敏捷，可以立待。官名改变，宜之为凤阁侍郎，同凤阁栾台三品。
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宰相时，司门员外郎房先敏得罪，左授卫州司马，宰相陈诉。内史骞的味道叫:“这是皇太后的惩罚。先敏说：“缘坐改官，例从臣下奏请。”则天闻之，以味善则归己，过则推君，贬青州刺史。以祎之推善于君，引过自己，加授太中大夫，百段礼物，一匹细马。所谓侍臣说：“夫为臣之体，在扬君之德，君德发扬，难道不是臣下之美吗？而君为元首，臣为股肱，情同休戚，义均一体。未闻以手足疾移于腹背，得一体安者。没有忠赤的味道，已经从屏幕上退去了。毅之竭忠上，爱情十分可嘉。纳言王德真对说：“昔戴至德，每一件好事，都必推于君。太后说：“先朝每称德能有此事，抓其终死，有制赞扬。为臣之道，怎过斯行，传名万代，可不善！”
在仪凤中，吐蕃屡为边患，唐高宗称侍臣说：“吐蕃小丑，屡犯边境，我在安辑中比较，未即杀夷。而且军狄豺狼，不知恩造，置之于疆场日恐，图之则未闻上策，宜论得失，各尽所怀。刘景先、郭正一、皇甫文房、杨思征、薛元超各有所奏。当时是中书舍人，对说：“臣观自古明王圣主，都患夷狄。吐蕃时扰边角，有同一只动物，得到它的土地，不能生存，被它凭凌，不足为耻。愿万乘之威，宽人之战。"高宗嘉其言。
临朝后，宜之尝窃谓凤阁舍人贾大隐说：“太后既能废昏立明，又能废昏立明，临朝怎么称制？还不如回政，以安天下之心。大隐密奏其言。那天不快乐，谓左右说：“我引用的，是背我的心，怎么复顾我的恩也！“垂拱三年，或诬告宜之受归州都督孙万荣金银，与许敬宗妾有私，则天特令苏州刺史王本立推荐。本立宣示怡之，怡之说：“不经凤阁鸾台，何名为怡？“那天大怒，以为拒绝制使，是在家里赐死的，时年五十七。
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起初，宜之下狱，唐睿宗为之抗疏申理，宜之亲友咸以为必见原谅，窃贺之。“我会死的。”太后临朝独断，威福任己，皇帝上表，徒使速吾祸也。“宜之在狱时，尝上了疏自陈。而临终，既洗沐，又自若，命其子写草谢表，其子将绝，危不能书。监狱者促之。易之甚至自操数纸，援笔立成，词理真到，见者全痛。时林台郎郭翰、王子文学周思钧共叹其文，则天闻而恶，左迁翰为巫州司法，思钧为播州司仓。瑞宗即位，以祎之宫的老僚，追赠中书令。有七十卷，传在时间。
个人作品
刘毅有七十卷文集、六卷文贞公故事和四卷英国贞武公故事。《全唐诗》包括五首诗：《奉和王子纳妃太平公主出降》、《奉和别越王》、《报郑沁州》、《孝敬皇帝挽歌》、秋初九成宫应诏。
刘毅之:唐朝宰相受到武则天的信任