公元前334年春天，亚力山大率领4.7万马其顿军队穿越赫拉斯暴海峡，与驻扎在这里的马其顿老将帕米尼奥军队汇合。马其顿侦查人员很快发现，在赫拉斯暴海峡以东60英里的格拉尼科斯河上有大量的波斯骑兵。亚力山大立即率领军队向东前进，寻找波斯的主要决战，并在格拉尼科斯河遇到了等待的波斯军队。
亚力山将军与波斯帝国最好的军事家和希腊雇佣军指挥官蒙农作战。蒙农也许是整个波斯帝国亚力山大唯一的对手。早在两年前，当马其顿老将帕米尼奥率军在赫拉斯暴海峡旁建立桥头堡时，蒙农就击败了70多岁的帕米尼奥，让马其顿军队退役罗迭坚城。波斯参加格拉尼克斯战役的军队包括2万骑兵和5000希腊雇佣军。爱奥尼亚总督斯庇特里达提和赫拉斯倾总督阿西提掌握了波斯联军的指挥权。
蒙农根据实际情况向上级提出了避免真实和虚拟的策略：深入引诱敌人，避免与马其顿主力作战，只派出少量军队进攻，实施焦土政策，切断敌人供应，让远征军陷入波斯骑兵的游击战泥潭；在强大的波斯海军护送下，他带领希腊雇佣军主力从海路入侵希腊，与斯巴达一起攻击马其顿。这个策略很好，加入能顺利实施，亚力山大就没那么幸运了。不幸的是，波斯各省总督根本不接受蒙农的策略：首先，他们嫉妒蒙农赢得了波斯王的信任，然后他们认为他们的波斯勇士队可以与马其顿远征军打交道。在这场阻击战中，蒙农只带来了5000希腊雇佣军，但他不想在一场战斗中赌他的旧书。
波斯军队高层利用格拉尼克河的自然屏障，在河对岸排列了三公里长的波斯骑兵队。如果马其顿军队进攻，他们必须穿过湍急的格拉尼克河，爬上陡峭的河岸，波斯骑兵可以倾泻箭雨，或冲下马其顿军队进攻半渡，地形相当有利。帕米尼奥还建议亚力山先等待机会，但亚力山大坚持立即进攻，他已经看到了波斯阵型的弱点。事实证明，波斯的骑兵是沿着河岸部署的，其强大的机动性优势无法发挥，只能被动地抵抗马其顿的进攻，战斗力只相当于轻步兵；希腊雇佣军在骑兵阵线后面，完全成为观众。
亚力山大亲率1600名近卫骑兵冲进河中，冒着波斯人的箭雨，艰难地爬上了河东岸。马其顿军队率先发动进攻。在近卫步兵的支持下，亚力山大先派将领阿铭塔率领1000名轻骑兵和近卫骑兵对波斯左翼远端进行假攻。这支前锋部队冒着波斯人的箭雨，向东河岸上居高临下的波斯骑兵渡河。伤亡惨重，但他从未撤退，吸引了近三分之一的波斯军队。亚力山大见波斯阵开始出现混乱，趁机攻击对方的薄弱部位，导致波斯军全线崩溃。波斯军队至少有4000人死亡，2000人被俘，据说马其顿只有350人死亡。
格拉尼克斯战役： 历史上亚历山大东征第一战