武德元年(618年)，萧铣迁都江陵，修复祖庙。岑文本被任命为中书侍郎，负责秘密事务。派杨道生进攻峡州，被峡州刺史徐绍击败，大部分士兵死伤。
武德三年(620年)，唐高祖李渊下诏贵州总管、赵郡王李孝恭征求萧铣，夺取通，开二州，斩东平王。当时诸将善兵横暴，萧铣怕以后无法控制，便威胁要休兵以便农耕，以罢免将军兵权。大司马董景珍的弟弟是将军，心怀不满，谋图作乱，因事泄被萧铣杀害。当时董景珍守卫长沙，萧铣下书赦免他，并将他招回江陵。董景珍害怕派使者到李孝恭，举地归降。萧铣派张绣攻击董景珍，董景珍说：“‘前年，彭越，往年杀韩信’，你没听说过吗？为什么要互相攻讨？"张绣没有回答，进入围城。董景珍溃围而走，被其下属杀害。萧铣提升张绣为尚书令。张绣居功骄傲，萧铣又杀了他。萧铣性情宽厚，内心怀疑，嫉妒胜己，所以大臣老将都怀疑害怕，常常叛逃，萧铣无法禁止，日益衰弱。
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武德四年(621年)，唐高祖下令李孝恭和李靖率领巴蜀兵顺流而下。庐江王李媛从襄阳路、黔州刺史田世康出辰州路，共同攻打萧铣。萧铣将领周法明率四州归降唐朝，唐高祖立即下令任命周法明为黄州总管，前往夏口道，攻打安州，将其攻下。萧铣将领雷长颍以鲁山归降唐朝。萧铣便派部将文士弘抵抗李孝恭，战在清江口，李孝恭大败其军，缴获千艘战舰，攻占宜昌、当阳、枝江、松滋等县，萧铣江州总管盖彦举城投降。李孝恭、李靖直逼其都城江陵。
起初，萧铣放散兵卒，只留下数千名宿卫士兵，等到匆匆召集兵马时，江南、岭南，路途辽阔，未及赴援。李孝恭安排长围守卫。几天后，攻破水城，缴获数千艘建筑船。交州总管丘和、长史高士廉、司马杜之松前往李靖投降。萧铣自料救兵不会来，对下属说：“上帝不保佑梁朝啊！等待力尽而降，必害人民遭殃。如今趁城未攻下，先出降，可以避免乱兵祸害。为什么要担心没有君主？便巡城下令，守城士卒全痛哭。萧铣用太牢告祭于太庙，带领官属穿着孝服前往军门，认罪说：“应死者只有萧铣一人，人民无罪，请不要杀他们！李孝恭受降，护送他到京师。几天后，救兵赶到，达到10多万人。得知萧铣已降，便投降唐朝。萧铣被送到京师。唐高祖斥责其罪，萧铣回答说：“隋失其鹿，英雄竞争，萧铣没有天命保佑，所以被陛下俘虏。就像田横南称王一样，对不起汉朝吗？唐高祖因言不屈而怒不可遏，下诏斩于都市，时年39岁。
解密唐平萧铣之战：唐军为何迅速取得胜利？