贞观元年(627年)，长孙无忌改任吏部尚书，并被定为功臣第一，进封齐国公，食实封一千三百户，他既是勋臣，又是国戚，深受太宗礼遇，能够出入太宗卧室，同年七月，唐太宗又拜长孙无忌为尚书右仆射，当时，有人进密表劝谏，认为长孙无忌权宠过盛。
唐太宗将密表出示给长孙无忌，以表明君臣无猜，又召集群臣，表示对无忌的信任，但长孙无忌担心富贵至极会带来灾祸，一再恳请辞去相位，长孙皇后也为之极力劝说，唐太宗无奈，只得改任长孙无忌为开府仪同三司。
贞观七年(633年)，唐太宗册拜长孙无忌为司空，长孙无忌上表推辞，被驳回后，又通过高士廉再次提出请求，认为以外戚担任三公，会招致“圣主私亲”的非议。
唐太宗仍旧不许，表示授官是以才德为标准，长孙无忌又亲自上表辞让，唐太宗批复道：“我为秦王时，你就是我的得力心腹，在你的辅佐下，我才得以廓清宇内，君临天下，以你的功绩、才干、声望，完全能胜任三公之职，你就不要再推辞了。”他特意撰写一篇《威凤赋》，赏赐给长孙无忌，追思自己创业之艰与无忌的佐命之功。
贞观十一年(637年)，唐太宗封长孙无忌、房玄龄等十四位功臣为世袭刺史，长孙无忌被封为赵州刺史，改封赵国公。
他认为实行分封有害无益，便上表反对，并道：“臣等披荆斩棘的侍奉陛下，如今四海一统，陛下却让我们世代治理外地州郡，这跟流放有何不同?”
唐太宗叹道：“分封功臣，是要让你们的后代世代捍卫王室，你们却把我这山河般庄重的誓言看得淡薄，反而心有怨言，我又怎能勉强诸位到封地去。”分封之事因此作罢，贞观十六年(642年)，长孙无忌进拜司徒。
贞观十七年(643年)，唐太宗将二十四位功臣的画像挂入凌烟阁，长孙无忌则位列第一，同年四月，唐太宗命长孙无忌与房玄龄、萧瑀、李勣，会合大理寺、中书省、门下省，一同审讯太子李承乾谋反案，不久，唐太宗改立晋王李治为皇太子，任命长孙无忌为太子太师。
贞观十九年(645年)，唐太宗东征高句丽。长孙无忌与岑文本、杨师道一同随军出征，并代理侍中之职，在围攻安市城的战役中，长孙无忌率一万一千精兵埋伏在山北峡谷中。
作为奇兵冲击敌后，并拆毁所有桥梁，断绝高句丽援军归路，迫降敌军主帅高延寿、高惠真。
贞观二十年(646年)，长孙无忌与太子太傅房玄龄、太子太保萧瑀一同辞去三师官职。
贞观二十一年(647年)，长孙无忌又遥领扬州都督;贞观二十二年(648年)，中书令马周病逝，唐太宗任命长孙无忌为检校中书令，并主持尚书省、门下省事务。
长孙无忌担任宰相后是怎样辅佐唐太宗李世民的