杨嗣昌出生在一个书香门第家庭，他的父亲杨鹤被称为士兵。杨鹤是万历三十二年(1604年)的进士。他是军事部的右侍郎，陕西省总督。杨嗣昌是万历三十八年(1610年)的进士，只比父亲晚了六年。
从杨思昌考上进士后，到天启年间，他的仕途一直比较顺利。从杭州府教授、南京国子监博士开始，他很快就晋升为户部郎中。后来，他成为了礼部尚书和东阁殿大学士。这是他第一次进入内阁参政。入阁后，杨思昌掌兵，为他未来的军事生涯提供了丰富的经验。
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天启年间，东厂提督魏忠贤一手遮天，朝中成员十分之七八成为魏忠贤的党羽，世称阉党。天启三年(1623年)，在兵部任职的阉党成员崔成秀想拉拢杨思昌，被杨思昌拒绝。随后，他在朝廷被阉党成员排斥在外。无奈之下，他选择辞职退休。这是五年。
四年后，天启皇帝驾崩，崇祯皇帝即位后，杀了魏忠贤，阉党瞬间倒台。朝中阉党大员多达300多人受到惩罚。崇祯元年(1623年)，崇祯皇帝宣布启用被阉党排挤在野的前朝老臣，以弥补朝中大量缺官。许多蒙冤在家闲居的官员都得到了新的启用，包括著名的袁崇焕。当然，杨嗣昌也在其中，他被任命为河南副使，加右参政。后晋升为右都御史，巡抚永平、山海关等地。他整顿防务，修建山海关两翼城，政绩斐然。崇祯三年，授兵部右侍郎、右都御史，宣府、大同、山西军务总督。
从他围剿镇压农民军起义开始，杨嗣昌事业的真正起步。
事实上，杨嗣昌的围剿策略非常鲜明。他洞察了晚明朝的政府、军事和政府，以及民间人民的生活条件，了解民间疾苦，也了解了农民起义的原因。早在几年前，崇祯皇帝就问他，辽东的皇太极和陕西、河南的农民军叛乱应该先消灭。杨思昌回答得很清楚：“虽然辽东很强大，但山海关靠近大海，依靠群山，是一个自然屏障。只要派重兵守住山海关，皇太极就永远不会进攻。大明朝最大的敌人是中原成千上万的流寇。流寇就是人民。他们穿上衣服到田里是农民，举起武器是流寇。如果人民不能吃饱饭，流寇将永远无法围剿。一直以来，杨嗣昌都主张镇压和使用，不能不镇压，也不能盲目地镇压。杨嗣昌的策略无话可说，但根据明朝的财政状况，我们怎样才能拿出多余的物资来救助农民呢？
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崇祯听取了杨思昌的建议，任命熊文灿总理为五省军事部队，镇压和照顾他们。这一举动在一年内取得了相当大的成果。张献忠、罗汝才等农民军被打败，李自成在渭南潼关南原遭遇洪承类、孙传庭伏击，刘宗敏等17名残疾人躲在陕西东南的商洛山。
美好的时光并没有持续多久。崇祯十二年(1640年)5月，张献忠谷城再次崛起，各地农民起义火灾复燃。崇祯皇帝“命杨思昌督师，送方剑镇压。杨思昌、陕西副将何人龙、李国奇攻击张献忠于太平县玛瑙山(今四川万源县)。历史记载“大破之，斩3620，坠岩谷死者无算。”
崇祯十四年(1642年)正月，李自成攻占洛阳，杀福王朱常迅。二月初四半夜，张献忠一日夜驰三百里出四川，奇袭襄阳，初五，在西门城楼杀襄王朱义铭，朝野震惊。当时，杨思昌在襄阳附近围剿农民军。听到这个消息后，他觉得自己辜负了崇祯皇帝的委托。他既害怕又悲伤。结果，他病不起。不久之后，杨嗣昌带着深深的遗憾在军队中自杀。
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崇祯皇帝听到杨嗣昌的死讯，临朝叹了口气：“自从杨嗣昌去世以来，无复有能督师平贼。”
他还亲自写了一封祭文，说：“只有当他有远大的抱负时，他才有远大的抱负。。。他有远大的抱负，但他已经筋疲力尽和富有同情心。有人弹劾杨思昌，说他围剿不力，误国误民。崇祯不听。首先，他把杨思昌封为太子少傅。
杨思昌一生都在军队里，他的悲剧不是因为他个人，而是因为他面临着一个不幸的时代，一个无法回到天堂的时代。杨思昌很谨慎，无论是当官还是带领军队战斗，考虑问题都非常全面，非常谦虚。这就是为什么它在崇祯的变化中一直受到青睐。
他是崇祯最依赖的大臣 但是为什么要在军队中自杀呢？