义宣1589年继承了家督，继承了父亲佐竹义重的武勇，继承了家督后与北条氏、陆奥的伊达氏作战。
小田原征伐1590年积极参战，成功保留领土。第二年，反对义宣势力的江户重通流放，杀宫常陆南方33馆领主，成功保留在常陆国54万的领地。后来接近石田三成。战争爆发后，小田原在石田30%的游说下参军。在丰臣秀吉的奖励下，他不仅获得了加盖秀吉朱印的常陆国老领的认可证书，还获得了陆奥国的一部分，获得了54万石。1597年，由于涉及下野国的宇都宫氏，几乎造成了巨大的灾难，后来在石田30%的全力周旋下逃脱。
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1599年，丰臣家武力派七将追杀石田30%时，义宣不畏风险解救30%处于危险之中。当石田30%受到七将攻击时，保护30%安全离开。在关原之战中支持西军是关东少数支持西军的名字之一。然而，由于附近地区的名字监视，在关原战争爆发后，他毫不犹豫地加入了石田30%的西军。在父亲和家臣团的猛烈反对下，他们总是打着西军的旗号作战，被家康誉为“世界上罕见的忠诚之士”。战后移封至出羽国久保田城18万石。成为久保田(秋田)藩的第一任藩主。
1602年，被德川家康减封至东北地区的出宇国九保田18万石。很快，九保田城就建成了今天的秋田市。大阪的中冬和夏阵也在战斗中。其中，大阪的中冬阵与木村重成和后藤基次作战，但却陷入了一场艰苦的战斗。只有在上杉景胜的救援下，他才能脱离危险。他于1633年去世，享年64岁。由岩城贞隆长男佐竹义隆继位。
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秀吉根据佐竹在小田原攻击时的战功，将常陆全领封给佐竹，佐竹谋求对南常陆的统治权，遭到南常陆以33馆为代表的豪族势力的抵制。佐竹义重先后摧毁了水户的江户氏和府中的大师氏。但并没有起到以身作则的作用，大氏系的支族鹿岛氏公然反抗。这时，义重突然隐居，佐竹义宣继任领主，并发表文章称“梅见宴会(赏梅宴)在太田市举行，南常陆知行分配”，要求南方33馆主赴会。南方33位领主认为佐竹的父子不能接受他们，想通过谈判解决领土问题，所以他们提出了条件：佐竹的父子必须参加会议。条件满足后，33家博物馆的主人聚集在太田。宴会上，佐竹的家臣们极其殷勤，酒过三巡，微醺，佐竹的家臣们却一个个不知何时退出。接着，全副武装的铁炮队突然冲了进来，一阵乱射，三十三馆主一起死亡。随后，佐竹军迅雷般南下，消灭了三十三馆的势力。常陆南部一举制霸。佐竹义重父子的这一手，大有刘景升平荆州的风范，机谋周密，手段狠狠，行事果断，差得好像。
佐竹义宣：长期保田藩第一代藩主