(1491)8月,义尚的后继者足利义材欲雪前耻,以高赖违反幕府命令为由,任命细川政元守护近江,发动第二次六角战。明英元年(1492年)3月29日,四千名六角牢人在爱知川筑濑河原与细川政元军作战。由于兵力差距太大,六角军惨败,重臣山内政纲被杀,战局急转直下。高赖逃离了甲贺郡山。11月5日,甲贺山六角高赖军瓦解,高赖逃往伊势。足利义材成功压制近江后,将其任命为亲信主导作为皇家材料领地。义材回应了曾经失去的将军权力,感到非常自豪。在任命佐佐木家族的高岛赖高之子六角大纲(虎千代)担任六角政府的继子,担任近江代后的班主任。明应两年(1493年),受田山政长邀请,兴高采烈的义材出阵河内正觉寺讨伐田山氏。不愿看到将军权力扩大的管领细川政元留在京都,阴谋策划以足利义澄为将军,义材被追放,然后逃到越中。十月十九日,蓄势已久的六角高赖重又占据了近江部分地区,并攻占了金刚寺城。政元以山内就纲取代六角虎千代近江守护,负责近江制压。明应三年(1494年)十月,山内就纲在延历寺的支持下入侵近江,打破了高赖防御的金刚寺城。第二个月,高赖在美浓守护斋藤利国的支持下开始反击,彻底驱除了刚刚和延历寺的势力,完全恢复了原来的领土,幕府的六角征伐彻底失败。明应四年(1495年),高赖再次就任近江守护,自少年以来近三十年与幕府的战争终于结束。
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两次六角征伐的有力抗击,使六角高赖踏上了战国大名之路,地位逐渐稳定。然而,有一个巨大的威胁还没有消除。自应仁之乱以来,以六角高赖为家督的六角氏几乎没有维持山与伊庭的平衡。然而,在第二次六角征伐中,山内政纲阵亡后,权力集中在伊庭氏手中。伊庭贞隆成了威胁高赖势力的危险之处。文龟二年(1502年)10月,伊庭之乱第一次发生。在伊庭的内通势力的帮助下,高赖排除了贞隆的势力。贞隆战败逃往琵琶湖西部。在幕府领导细川政元的大力支持下,伊庭贞隆发动反击,形式逆转。青地城、马渊城、永原城相继坠落。高赖放弃了观音寺城,逃到蒲生贞秀的音羽城。文龟三年(1503年),经细川政元被官赤泽朝赖调解,陷入不利境地的高赖与政元讲和战争结束。
永正四年
(1507年)管领细川政元被暗杀,中央政局陷入混乱。永正五年(1508年),在大内氏的支持下,被政元追放的前将军足利义材上洛,夺回了将军职务。失势的足利义澄逃到近江,受到伊庭贞隆的保护。在这场斗争中,隶属于义材派的高赖与贞隆的对立再次激化。义澄在冈山城死于永正八年(1511年)。第二个月,贞隆的家臣冈山城主九里备前守被高赖杀死。
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永正十一年
(1514年)2月,第二次伊庭之乱开始,六角高赖追放重臣伊庭贞隆、贞说父子,伊庭逃往琵琶湖北近江,得到了当时京极强大同族浅井的支持。13年8月,永正(1516),伊庭贞表示将对南近江发动反击,当时六角高赖已将合战指挥权委托给长子六角氏纲。然而,大敌来间隙,氏纲却发足病无法上阵,高赖别无选择,只能想到已入僧的次子六角承龟。22岁时,承龟被临时任命为总将军,指挥战役。依靠其水力,伊庭军势控制了琵琶湖的交通水陆并进,直攻六角氏观音寺城。承龟率军在城下西北约5-6公里的岛乡口迎敌,奋勇击退正敌。与此同时,联系长命寺僧兵,偷袭伊庭冈山城,切断伊庭方的运补线。永正十五年(1518),氏纲不治先逝,承龟遂还俗改名定赖。站稳脚跟的定赖逐渐发动反击。17年(1520年)8月,永正终于压倒敌人,攻占冈山城。自贞隆第一次为细川所援开始的六年内战结束以来,六角战国名化的障碍终于被消除。
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两个月后,六角高赖去世,六角定赖继承了家督的位置,这位临时上阵的小和尚,此后迎来了六角氏的新时代。
六角高赖是如何扩大自己的力量的?最后是怎么死的?