1924年11月5日，冯玉祥带兵进入故宫，将溥仪驱逐出宫。随后，国民政府成立了故宫博物院，任命易培基为院长。
“九一八事变”后，日军占领东北接近华北，平津形势危急，故宫博物院内部开始有将文物南迁的讨论。易培基院长和秘书长李宗侗翁婿是南迁的坚定支持者。他们认为土地的损失可以再次恢复，国家的死亡可以再次恢复，但一旦这些古物被破坏，它们将永远无法恢复。舆论几乎是片面的反对，包括北平军事长官宋哲元、故宫博物馆秘书吴英等。主要原因是“守土有责”，不能放弃文物；第二，认为如果故宫文物南迁，文化历史名城北平名存实亡，文物安全难以保障。
北平政府委员会甚至出现了以“充实国家抗敌御敌资本”的声音拍卖文物的声音。最后，易培基赢得了张学良的支持。经过多次调解，1932年11月，在第四届三中全会召开前，南京国民政府行政院同意了北平故宫文物南迁的重要文物提案。
易培基和张学良在香山碧云寺交谈了一整天，讨论了南迁的具体计划。在易培基的具体指挥下，经过两个多月的清点和包装工作，从数十万件故宫博物院收藏中挑选了20多万件珍贵文物，共13427件和64件，包括历代名人的真迹、书画、器皿、书籍和文献。
1933年2月5日晚，张学良安排了严格的保安。从紫禁城到天安门广场和前门的长街都实行了戒严。文物被推车推到前门车站。第一批2118箱，共21节车厢，准备运往上海。易培基穿着斗篷，在太和殿前指挥。然而，反对南迁的声音从未停止。在即将到来的关键时刻，又曲折了。那天晚上，北平学生被有心人煽动，聚集在前门站，试图通过卧轨阻止文物南迁。紧急情况下，张学良亲自出面劝说学生，才能让火车放行。
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曾经犹豫不决的吴颖，在易培基的多次劝说下，承诺担任总押运官，率先出发南迁第一批古物。在他看来，“这个‘青面兽杨志’的任务比生辰纲重要得多，声势相当显赫”。运输专列避开日军猖獗的津浦线，先走平汉、陇海线，再转津浦线。故宫博物院对南迁行程严格保密。此外，为了保证南迁文物的安全，机关枪被安装在车顶周围的每个车口，每个车厢都配备了武装宪警。在火车经过的地方，地方军政长官派出武装马队在专列两侧接力。在土匪活动猖獗的徐州，铁路两侧的壕沟里布满了高度警惕的国军官兵，为专列提供保护。
日本关东军长期以来一直觊觎这些珍宝文物，并一直在询问文物在运输过程中的下落。关东军司令本庄繁派特务到北平进行调查，试图派飞机轰炸文物南迁途中。由于没有得到故宫文物的任何准确消息，本庄繁的轰炸计划成为一个泡沫。
文物原计划运往南京，但由于南京文物保存库尚未建成，南迁文物首先到达上海，储存在租界临时仓库内。三月中旬，第二批文物运输开始，直到五月，故宫文物分五批运输完毕。就在第五批文物准备运出宫殿的时候，故宫博物院院长易培基被控利用故宫博物院的宝藏南迁“侵占、盗售古物”，国宝南迁突然停止。到了秋天，易培基和他的女婿李宗侗在确认第五批宝物已经在著名瓷器和青铜器专家吴玉章的护送下安全南迁后，分别辞去了职务。易培基于1937年在上海去世。
1934年1月，马衡接替易培基担任院长，继续主持文物迁徙，并采取科学方法保护文物。到达上海后，马衡对文物进行了清点，编印了《存沪文物点查清册》。1936年8月，南京朝天宫仓库建成，同年年底，临时存放的上海文物陆续运往南京。然而，故宫文物的辗转之路远未止于此。1937年7月，抗日战争爆发，平津迅速沦陷，危及南京。刚来南京不到一年的文物将再次上路:南京政府下令紧急包装文物，等待西迁的机会。
8月14日，第一批文物在马衡的监督下迁出南京，沿长江至武汉，然后从陆路到长沙，存放在湖南郊区大学图书馆。从英国展览回来的80箱珍贵文物也同批西迁。这些文物包括甲骨文、钟鼎、碑拓和范宽的《溪山旅行图》、李唐的《万峡松风图》、吴道子的《钟馗打鬼图》、张择端的《清明上河图》等名家字画书法等。但南京失守，日军紧逼长沙。1938年春，经批准后，文物陆路开始向西南迁移。行政院指定文物团队绕过桂林，避开湘西一代土匪，然后从广西转到贵州，最后安置在贵州安顺华岩洞，成立故宫博物院安顺办事处。文物刚离开长沙，日本飞机就炸毁了湖南大学图书馆。六年后，1944年豫湘桂会战，桂柳失守，危及贵州，这批文物于当年12月迁至四川巴县飞仙岩。
1937年11月20日，第二批文物从南京出发，经津浦路至徐州，再经陇海路至郑州、西安，再经汉中至成都。这些文物主要包括7000多箱故宫博物院收藏的书画和玉器，以及7286箱古物陈列所、颐和园和国子监管的文物。这批文物迁移一波三折，途中在郑州遭遇日军飞机轰炸，运输文物专列开进一个废弃货场才幸免。从汉中到成都，由于天气恶劣，路况陡峭，有时山岩栈道长2英里，但来回传递文物需要两三天。运输前后需要10个月，直到1939年3月才完成。由于成都当地气候潮湿，多雨多雾不利于文物保存，毗邻重庆。7月，这些文物从成都搬到峨眉山深处，藏在万年寺藏经阁的大殿里。同时，故宫峨眉山办事处成立。
在第二批文物西迁的同时，第三批也在南京陷落前四天通过一艘英国船“黄埔”离开了南京。第三批是西迁文物中最大的一批，主要是陶瓷，不仅包括商周、西周陶器，还包括隋唐时期的白瓷和三色陶器，还包括巧妙的雕刻和精美的文学作品。1937年12月9日，雨夜的浦口码头，满载故宫国宝的“黄埔号”，载着一群无助的南京市民驶向汉口。由于重庆形势危急，本准备通过汉口转至重庆的文物接令转至乐山。途中经宜宾时，运输船出现故障，接驳船未安排到位。为了确保安全，文物必须暂时存放在宜宾真武山下的山洞里。1939年8月中旬至9月中旬，文物水运至乐山，存放在茶溪附近的山洞里，故宫博物院乐山办事处成立。
在整个文物分五批南迁、三批西迁的过程中，要避免日军轰炸、土匪拦截、虎狼威胁、道路险峻、特务跟踪等千难万险。在运输过程中，故宫工作人员不仅要参与文物保护，还要进行清点和索引编目，确保文物数量无遗漏。其中有献身于文物的，也有遭受不白之冤的。特别是文物西迁过程曲折，事故频发。第二批文物存放在重庆时，两件文物因木板倒塌而损坏；1937年12月，在宝鸡火车站运至临时仓库的途中，一箱黄瓷宫碗和一箱钟罩因火车碰撞而损坏；在从重庆转到乐山的路上，朱学侃在观察舱位时摔倒在舱口，受了重伤，成为文物迁徙过程中第一个牺牲的人。
抗日战争胜利后，三批西迁文物运往重庆枇杷山。1946年1月，所有西迁文物在重庆集中装载装船后，开始了“东归”南京的旅程。直到1947年11月，北平运出的珍贵文物在各省流落了14年，终于聚集在南京。
民国战争年间，故宫文物千难万险的南迁西迁记