从16世纪末到17世纪初，荷兰在尼德兰爆发革命(80年战争)后，在欧洲崛起，反抗西班牙争取独立，成为海上的新霸主。20世纪90年代，荷兰开始在巴西和印度洋进行香料贸易，直接与葡萄牙竞争。荷兰东印度成立于1602年，成为历史上第一家跨国公司和17世纪最大的商业企业。后来，荷兰人沿着葡萄牙人的航线向东扩张，来到中国。此外，由于1580年西班牙吞并葡萄牙，攻击葡萄牙海外殖民据点，迫使西班牙分散压制荷兰独立的财政和军事力量。
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明朝基本上禁止海外贸易，但葡萄牙人在1553年被允许在澳门生活，并被允许垄断与中国和日本的贸易，以获得丰厚的利润。1601年（明朝万历29年），荷兰多次要求明朝政府借地通商，被拒绝，因此计划占领澳门，夺取贸易路线的据点。
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由于葡萄牙人来澳门的目的主要是通商，最初来澳门的葡萄牙人主要是商人，葡萄牙皇室没有任命专门的军队来防御澳门。由果阿葡萄牙印度总督任命的中日贸易船司令(Capitão-mor
das Viagens da China e do
Japão)除了保护葡萄牙里斯本和日本长崎的航线外，它还每年泊经澳门一次，负责澳门的军事和防御。当他离开澳大利亚时，由澳大利亚葡萄牙人在1560年组织的澳大利亚议事会原型中组织的地方长官(Capitão
da
Terra)负责军事工作。然而，由于中日贸易船队的指挥官确实拥有军事权力，澳大利亚一年一次不足以保护澳门。另一方面，在明朝政府的反对下，葡萄牙人很难建造完整的防御设施，如炮台和城墙，城市防御长期处于真空状态。荷兰人发现澳门这样一个重要的据点几乎没有防御，所以他们决定用武力攻击澳门。
1601年至1627年，荷兰人先后五次入侵澳门，其中1622年发生的一次最为重要。
第一次入侵发生在1601年9月27日，荷兰战舰“阿姆斯特丹”、“戈乌达”和一艘双桅船出现在澳门水域，但被葡萄牙人击退，几名荷兰人被俘后被处死。
第二次入侵发生在1604年，荷兰舰队司令韦麻郎(Wybrandt van
Waerwijck)带领舰队于6月从马来半岛出发，7月中旬抵达广东沿岸，准备入侵澳门。然而，在台风下，舰队被吹到澎湖岛，后来被明朝福建海军将军沈有容击退。
1607年第三次入侵，荷兰派马特里也夫船长到澳门侦察，被葡萄牙6艘军舰赶走。
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1609年，西班牙与荷兰签署了1609年安特卫普协议，同意了长达12年的休战协议。直到1621年底，荷兰才暂停对澳门的攻击。
4月10日，爪哇巴达维亚荷兰总督科恩在条约届满后的1622年(明天启动2年)第四次入侵(Jan Pieterszoon
Coen)命令监督赖凝臣(Cornelis
Reyerszoon)船上大约有1000名土兵率领12艘舰队(包括2艘英国军舰)占领澳门。6月22日，舰队抵达澳门，发动大规模进攻，当时仍是海滩㓥登陆狗环(今池塘)，推进澳门城区。当时葡萄牙只有大约50名守兵，只有大约150名居民加入了协助防御的城市，双方激战了3天。到6月24日，一位耶稣会神父在当时还是简陋营房的大炮台上发炮，炮弹击中了荷军的火桶，荷军陷入混乱，澳门守兵乘机反击，击败了荷军。大约有130名士兵死亡，126人受伤，40人被俘。这是澳门历史上最大的战斗。
荷兰人最后一次入侵澳门是在1627年，但也以失败告终。从那时起，荷兰人转而入侵台湾。
葡萄牙和荷兰在澳门战役：葡萄牙和荷兰为澳门而战