乾隆二十年（1755年）4月，清军袭击伊犁，粉碎了准噶尔汗达瓦齐的叛乱，被准噶尔汗拘留在伊犁和卓布拉尼敦、小和卓霍集获救，属于清廷。随后，清廷派兵护送布拉尼敦回到老都叶尔羌，领导老部；把霍集留在伊犁，负责回归事务。那年秋天，惠特汗阿睦尔撒纳开始叛乱清朝，霍集的份额帮助他独自回到新疆。
21年(1756年)，清军收复伊犁，霍集占返回叶尔羌，徘徊观望。22年4月(1757年)，霍集占自立为巴图尔汗，传唤各城首领，召集兵马，准备与清军作战。阿奇伯木克，库车，拜城，阿克苏三城，如鄂对等人，拒绝从叛，奔赴伊犁报告并请求支持。驻伊犁定边右将军赵惠正与阿睦尔撒纳作战(见清平阿睦尔撒纳之战)，派副都统阿敏道率兵弹压。五月，霍集占击败清军，杀死阿敏道。
阿睦尔撒纳叛乱在23年(1758年)正月基本平息，清廷随后转军征求大小和卓。正月二十六日，乾隆帝宣诏回到各个城市，宣布了专攻首逆、招抚大部分的政策。与此同时，任命指挥平定回部作战的将军，以雅尔哈善为靖逆将军，都统哈宁阿为参赞大臣，副都统顺德纳，爱隆阿为领队大臣。五月，吐鲁番抵达库车，雅尔哈善率满，汉清军万余人，以鄂对等为导向。库车原为鄂对所领，霍集占叛乱后，杀鄂对亲属，派头人阿卜杜克勒木驻守，领兵约1000人。雅尔哈善率军抵库车后，并没有以优势兵力迅速攻下城市，而是采取了围攻战术，虽然打败了守敌几次进攻，但却失去了破城的机会。
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六月，霍集率领8000名骑兵前来救援库车。领队副大臣爱隆阿拦截，于和托奈歼灭前队3000人。16日，两军再次在库车城外鄂根河畔作战，清军歼敌1600多人，夺其大旗。然而，霍集占最终带领数千名精兵进入库车。清军仍使用围困术，霍集占于24日晚撤出库车，前往阿克苏。八月，库车守敌降。虽然库车下活捉叛首的最佳战斗机已经被雅尔哈善丢失，导致战争升级。阿克苏和乌什都闭门不纳大，小和卓，大和卓至喀什噶尔(今新疆喀什)，小和卓至叶尔羌，互相支持。时清军连续三年多在西北作战，师费用高。此外，清军在库车城外两次败敌。乌什、阿克苏、库车、和田都附属于清廷，导致清廷不耐烦，轻视敌人，影响一线教练。八月初，定边将军赵惠奉旨，率800名清军从伊犁到库车，代替雅尔哈善，指挥平回作战。赵辉部进入新疆后，得知库车已经下来，他留下副将富德驻阿克苏为第二梯队，率领4000多名马步兵和卓霍集占领的叶尔羌。十月初三，兆惠所部抵辉齐阿里克，距叶尔羌城40里，隔叶尔羌河扎营。初六，清军与霍集占军接战，三战三捷。兆惠派副都爱隆阿率兵800，防截喀什噶尔援敌。13日，兆惠留下部分兵力守营，率干余骑兵劫城南敌牧群补充供养，攻入叶尔羌城外，方渡河400余骑，桥断。霍集占步骑约1.5万突出围攻。兆惠身先士卒，率军士力战，浮水还营。叛军乘势渡河，包围清军大营。三月之久(见黑水营之战)，清军顽强固守。
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24年正月初六(1759年)，富德率兵从阿克苏来援，5日4夜转战；兆惠还组织部门努力突破。十四日，两军会合，霍集占叛军逃入叶尔羌城固守。由于连日作战过度疲劳，清军返回阿克苏休息。霍集占领清军退役，乘势占领和田所属两座回城。和田回城6座，回人6万户，粮食丰富。南连卫藏，东达青海，西接布鲁特，地理位置十分重要。乾隆皇帝一再催促兆惠，迅速收复和田。四月，兆惠派富德率部夺回和田，大、小、卓一时无计可施，便坚守喀什噶尔和叶尔羌，观望动向，其兵力约10万。清军积极准备进攻。除赵辉、富德原8000清军外，还增调了1万名绿营兵，并配备了足够的攻城兵器。
6月初二，定边右副将军富德率部从和田出发，和田6城伯克带650人回兵攻打叶尔羌；6月11日，定边将军兆惠率部从乌什出发攻打喀什加尔。两支清军密切配合，同时深入，走走停停，以休息马力。大、小、卓于清军到达前，弃城返回巴达克山(今阿富汗)，试图等待清军粮全部退役，再返回旧地。6月14日和18日，清军分别进入喀什噶尔和叶尔羌。富德率部追击叛首。霍斯库岭明瑞部千人与叛军6000人交战3小时，歼灭叛军500人。
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7月7日，富德在阿尔楚山追赶霍集占，歼灭了1000多名叛军，杀死了他的将军阿布都。7月10日，大、小、卓在巴达克山边境和什珠克岭阻止清军，被清军击败，只有300多人逃入巴达克山。巴达克山汗索勒坦沙在阿尔浑楚岭战斗中捕获了大、小和卓。到目前为止，大、小、卓的动荡已经平息。结束了天山南北地区的分裂局面。
清平天山南路之战：平定大、小、卓的叛乱