早年经历
明朝弘治初年，毛伯温参观了广东省惠州市博罗县主册丁震家。丁震一看到毛伯温的深器，就收留了他，供他读了三年书。毛伯温离开广东后，还专门寻找丁震，并赠送了丁家的牌匾。
毛伯温在正德二年(1507年)中举人。
毛伯温考中进士，正德三年(1508年)，初任绍兴府推官。
正德六年(1511年)晋升为河南道监察御史，先后巡逻福建、河南。在河南巡逻期间，在湖南郴州汝城修建了绣衣坊，是中国现存最早的专门标志监察官的牌坊。
嘉靖元年(122年)，宦官张锐被判处死刑，同党萧敬、魏五要求拖延行刑。毛伯温请他一起杀了魏，宦官们闭上了嘴。
仕途多舛
嘉靖初年，毛伯温升为大理寺丞，后升为右都御史，巡抚宁夏。后来，由于李福达案被重提，毛伯温在大理寺误判重罪，被罢官归乡。
嘉靖11年9月(1532年)，毛伯温被别人推荐恢复旧职。朝廷命令他巡抚山西，然后改为巡抚顺天，但他没有上任。于是朝廷让毛伯温改为都察院。
12年嘉靖(1533年)，毛伯温升任左副都御史。在这个职位上，他受到了赵王府族人朱佑哥的攻击，并被解除了官职。然后他被解雇了。
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出征安南
嘉靖十五年(1536年)冬天，王子朱出生，明世宗计划向国外颁布诏书。礼部尚书夏燕认为，安南多年不来朝贡，不应该派使节，然后请求讨伐。于是明世宗开始用毛伯温为右都御史，让他和咸宁侯仇鸾待命。毛伯温拒绝了父亲的葬礼，但明世宗不同意。
五月，嘉靖十六年(1537年)，毛伯温抵达北京，提交了六条战略。就在这时，安南国王孙黎宁派陪臣郑唯僚等人来诉说莫登庸杀君篡权，请明朝兴兵为他们复仇。明世宗怀疑情况不真实，命令毛伯温暂停出兵，传令两广、云南守臣调查后报告，同时让毛伯温协助办理都察院事务。皇史何维柏奏请毛伯温守丧，世宗不同意。毛伯温只好称病不出，直到除丧服祭祀后才出来理事。同年冬天，毛伯温升任工部尚书。
嘉靖十七年(1538年)春天，黔国公沐朝辅等将莫登庸的降表献给朝廷，请求宽恕其罪行，允许安南朝贡。此前，云南巡抚王文盛奏说，莫登庸听说朝廷要派兵去讨伐他，派人偷偷来侦察我们。明世宗已经下令大臣们按照之前的诏书出兵，王文生采纳了安南投降的武文渊的策略。他写道莫登庸可以赢，并呼吁莫登庸向朝廷贡献土地。此时，在大臣的意见下，明世宗改命毛伯温为兵部尚书兼右都御史，限期上任。后来，由于明世宗的个人原因和兵部尚书张赞的无能，没有像样的策略。明世宗感到不高兴，责怪张赞，军队又停止了战斗。毛伯温被命令再次协助处理检察院事务。
嘉靖十八年(1539年)二月，明世宗住在承天，令毛伯温到宣府、大同、山西总督军务。不久，他选择了东宫官员，并为他加官，并担任太子客人。大同管辖的镇边、镇川、宏赐、镇河、镇俘五座城堡，距城市200多里，是接近敌人营账的最边远地区。自从巡抚张文锦修建这些城堡以来，没有人敢要求修理它们。伯温说：“兵变发生时，张文锦用人不当，并非他的建议有什么不对劲。于是修复了这些城堡，在这里招募了3000名士兵进行防守，给了他们空闲的田地，永久免除了他们的田赋。边防依赖这一点非常强大。毛伯温被提升为王子少保。莫登庸害怕明朝讨伐他，多次上书要求投降。明世宗也想借此机会安抚他，于是派侍郎黄婉去招安。明世宗一怒之下，黄婉过多地提出各种要求，罢了黄婉的官。然后下交群臣讨论，大家都说要讨伐安南。明世宗同意，就在闰七月，命令毛伯温、仇鸾南征，文武三品以下官员不听命令的，允许他们按军法处理。伯温到达广西后，召集总督张静、总兵官、安远侯柳勋、万达、张岳等协议，征集广东、福建、湖广狼12500多名官兵，分三个哨所，从凭祥、龙洞、思陵州进入安南，然后使用两支奇怪的军队作为支援部队。又有传言称，云南巡抚王文生率兵驻莲花滩，也分兵三路进入安南。部署已定，遇到仇鸾因罪被召回，让刘迅取代他。
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嘉靖19年(1540年)秋天，毛伯温等人驻扎在南宁，传唤安南臣民，告诉他们明朝要选择李的后代继承祖先的家国，只治莫登庸父子的罪。如果他们带领县投降，他们会奖励县。他还悬赏逮捕了莫登庸的父子。同时，他传示，只要登庸交上土地和人民的小册子并依此纳款，他就会按照诏书中提到的原谅他的罪行。莫登庸很害怕，派使臣到万达求降，措辞很可怜。万达把他们送到毛伯温。毛伯温奉命同意，向他们传达了天子的恩德和威严，收集了安南国的地图、户籍，以及他们归还的钦州四洞地区，暂时命令莫登庸的使臣回国。伯温演奏了这些情况，明世宗非常高兴。他发布了一项法令，将安南国改名为安南都统使司，使登庸统使，世代相承。他在中国设立了13个宣抚司，由他自己安排。毛伯温接受了一年多的任务，在没有射箭的情况下，安南被平定了，这就是为什么世宗不打算动兵的原因。事后论功，毛伯温被加官为太子太保。战后，毛伯温向明世宗推荐了翁万达和张岳，他们做出了巨大贡献。
整饬边防
嘉靖二十一年(1542年)正月，毛伯温班师回朝，仍办理都察院职务。边关上几次传来警报，毛伯温请修建京师外城。明世宗已批示可以，事中刘养直说修庙工程正在进行中，物力跟不上，世宗传令暂停修建外城。同年十月，兵部尚书张赞去世，毛伯温代表兵部事务。张赞迷恋权威，不能尽职尽责，在兵部当了八年尚书，军事设施全部废弃。毛伯温召集朝臣们讨论后奏24条防边建议，军令为之一新。建议核实新军、京军、内府力士、工匠名额，节约开支，丰富国库储备。毛伯温于是提交了20多条关于应该裁减的冗余人员的意见，包括锦衣、腾翔等卫兵、御马、内官、尚膳等监管部门。这些一直被宦官占据的部门都被裁减了。明世宗称赞这一建议，命令立即清理。多年来，朝廷的这些弊端得到了极大的改善，却得罪了朝廷的宦官。
嘉靖22年(1543年)2月，明朝宗南巡天府，下令毛伯温总督宣、大、山西军事。不久，宫僚被选中，王子和客人被选中。毛伯温建议重建大同管辖的镇边、镇川、鸿赐、镇河、镇俘五五堡，筹集3000防守，被授予王子少保。
削籍病逝
嘉靖二十三年(1544年)秋天，顺天巡抚朱方防秋结束时，请撤回临时派出的客兵。不久，北寇大举入侵，逼近京师郊区。明世宗大为震怒，一起逮捕了翟鹏总督，让他充军，把朱方打死在大棍下。御史舒汀说，朱方只是建议撤回蓟镇的客兵，主张毛伯温和职方郎韩是宣府和大同的客兵。明世宗于是将毛伯温从官籍中删除，将韩最打八十大棍，发配到最偏远的地方充军，途中被赦免归乡。
在嘉靖二十四年(1545年)，毛伯温死于背上的疽疮。
毛伯温是谁？明朝兵部尚书毛伯温生平简介