孙嘉干早年家境贫寒。康熙五十二年(1713年)，孙嘉干考中进士，从此步入仕途，任妃吉士，随后担任翰林院检讨一职。
雍正帝喜怒无常，登基之初，大臣们都不敢直言不讳地提出建议。首先，上疏建议他“亲近兄弟，停止纳捐，西北收兵”。孙嘉甘的上疏颇涉嫌含沙射影，雍正帝闻之，怒不可遏，并斥责翰林院掌院学士。辅臣朱轼当时在旁边，委婉地说：“孙嘉干虽然傲慢，但我很佩服他的勇气。雍正帝沉思了一会儿，笑着说：“我也佩服他的勇气。雍正帝立即召见孙嘉干，并升任他为国子监司业。
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雍正四年(1726年)，孙嘉干担任国子监祭酒。六年(1728年)正月，他担任顺天府尹一职。在此期间，孙嘉干的父亲去世，回家守葬。期限届满前，他被要求回京担任工部侍郎，仍担任顺天府尹和国子监祭酒。
雍正13年8月(1735年)，雍正帝去世，新皇帝乾隆登基。9月，孙嘉干担任官员侍郎，11月担任首都察院左都御史，仍担任官员侍郎。他又疏远了，专门说君主“三习一弊”，直言不讳地警告皇帝。乾隆皇帝看到他的奏折，非常欣赏孙嘉干，所以孙嘉干被提升为刑部尚书。
在刑事部尚书任期间，孙嘉干可以公正判决案件。河南郑州有一起可疑的监狱冤案。皇帝曾派遣钦差进行调查，但结果并不令人满意。乾隆皇帝命令孙嘉干审理此案。孙嘉干清楚地审理了涉案十余人的冤情，并对人民进行了公平。
乾隆三年（1738年）4月，孙嘉干晋升为官部尚书，仍担任刑部尚书。9月，直隶总督李伟弹劾总河朱藻贪污误工。皇帝命令孙嘉干和尚亲自审理此案。经核实，他们依法惩罚了朱藻。
乾隆三年(1738年)十月，孙嘉干担任直隶总督。
清朝成立之初，为了满足人们对口粮的需求，出台了禁止民间酿酒的极其严格的法律法规。全国各地的人以私酿罪犯罪，犯法者很多。孙嘉干担任直隶总督后，经调查了解，上疏朝廷指出，酿酒只以高粱、谷糠、豆皮为原料，不影响民生，有利于民生。一味禁止人民酿酒，不利于民生之计。清廷接受了他的建议，解除了民间酿酒的禁令。这对刺激民间手工业的生产和改善人们的生活有很大的好处。
乾隆四年(1739年)，孙嘉干负责直隶地区的直隶河务工作，孙嘉干首先提出治理永定河。提出在金门闸上下修建更多草坝，逐步恢复河流。
同年，孙嘉干和顾聪亲自前往天津，探索河流与众河的交汇和入海之路。从那以后，他去了疏朝廷。在他的奏书中，他认为“天津是南北运河与淀河交汇后入海的重要场所。建议在静海县独流镇开挖引水河，防止长期淤泥，这是下游水处理的关键。”
乾隆五年(1740年)9月，他陈述了永定河、子牙河、南运河、北运河、东白洋两淀综合治理的具体办法，得到了皇帝的许可，并奖励了孙嘉干。奏疏呈递后，恰逢江南河道总督高斌进京，路过直隶地区，乾隆皇帝命令高斌与孙嘉干一起处理直隶河务。经过一阶段的修复整顿，永定河流畅通，加强了保定郊区堤防，提高了抗灾能力，减轻了人民的困难。
乾隆六年(1741年)八月，孙嘉干由直隶总督调任湖广总督。乾隆八年(1743年)，孙嘉干因处理谢济世案件不当而被辞退。乾隆九年(1744年)，孙嘉干担任宗人府。乾隆十年(1745年)，任都察院左副都御史。乾隆十二年(1747年)，孙嘉干乞求退休，获得批准。
两年后，孙嘉干回到北京，进入书房。乾隆十五年(1750年)正月，他担任兵部侍郎，同年8月晋升为工部尚书。不久，他担任了翰林学院掌院的学士学位。乾隆十七年(1752年)，孙嘉干担任官部尚书，协办大学士学位。
乾隆十八年(1753年)十二月，孙嘉干去世，享年七十一岁，死后的头衔“文定”。
孙嘉干有多大胆？勇敢到雍正的心里