由于之前征讨刘秀失败，王莽再次征召42万大军，命令大司空王邑、司徒王寻前往南阳镇压。他甚至把上林园饲养的虎、豹、犀、象等动物驱赶南下，想以声势吓人。并将一位腰围十围的凶猛巨人改名为“巨母霸”的大力士改名为“巨母霸”，即防守堡垒的人，派上战场。从表面上看，王莽遂把这支部队命名为“虎牙五威兵”，号称100万。公元23年夏天，南下与严尤、陈茂会合。
当王莽的百万大军经过颍川郡时，“旗帜挡野，尘埃连天，郑鼓之声闻了数百里。与刘秀在昆阳北侧阳关聚(今河南禹县西北)巡视的数千人碰巧相遇。汉军见新莽军太盛，不等命令就争相逃命。当时北伐军只有2万人，分散在占领的四郡。一时集中不起来，即使集中起来，也会被这百万雄师碾成尘沫。刘秀等人不敢正面对抗，没办法，也跟着人们回昆阳据城死守。所有的汉军士兵都胆小，惊魂未定，言不可抗拒，商量逃跑的方法，士气低落如暮云。这时，刘秀展现了他临危不畏的英雄本色，他说昆阳是军事重镇，不能丢。现在敌强我弱，逃也难免一死；只有拼死一战，或者有胜机。但由于刘秀资历浅，在更始诸将领中威望不够，认为他“素日小敌胆怯，何来大敌勇敢？没有多少人相信。刘秀说，愿身先士卒，杀出重围，到盐城、定陵搬兵。他只需要王凤、王常等人守卫昆阳，等待援军。当时昆阳只有8900名守军，刘秀遂带着将军宗﹑由南门乘夜杀出的五威将军李轶、偏将军邓晨等13名心腹骑兵。
新莽将领王毅非常鄙视汉军，没有把这十几匹马放在心上，认为这只是逃兵；更多的将领王峰认为，这十几匹马，想要冲过新莽的阵营，这只是一个神话。因此，在昆阳被重重包围的情况下，决定投降。但王邑拒绝了，他说：“百万雄兵，所过当灭，今天屠杀这座城市，以血锐刃，难道不快！决心屠城立威，所以拒绝接受王凤的投降。王凤顿成了哀兵，只有死守。昆阳城坚，王邑一时攻不下，形成僵局。
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刘秀游说到了宜城、定陵一带，宜城、定陵两县都是宜陵子弟兵，义气千秋，愿意同生共死。因此，他先带回1000多人组成先锋部队，回兵救昆阳。王毅依靠强大的力量，傲慢的敌人，“精神饱满”，自以为是，像王莽一样，是“腐败的儒家”角色，迷信“声音”和其他虚拟的东西，不认真对待小部队，只派了数千人的巡逻队来阻止刘秀。刘秀一改变了平日优雅的形象，表现出无畏的英雄气概，冲锋陷阵，来回冲杀，先后杀死了几十名新兵。军威大振，更开始的将军称赞道：“偏将军是见小敌胆怯，见大敌勇敢！也可怪，而且在复居之前。请助将军！于是他们忘了死，杀了敌人。就这样，刘秀首战胜利。
刘秀不仅勇敢，而且聪明。他写了一封万城派军队增援昆阳的信，很快就到了。在送昆阳的路上，他故意把它扔在地上。王一军发现后，争相传读。王一得知后大吃一惊，再加上新的失败，军心立刻像秋草遇霜一样摇落。
而且刘秀因为首战胜利，个个兴高采烈，恨不再战。于是刘秀在陆续赶来的援军中，选出了一支3000人的敢死队，像狼嚎一样冲向王邑的大本营。新莽军本来就是各地征召的郡兵，斗志不强，又新败怯敌，恐惧像瘟疫一样蔓延。王邑又担心州郡兵失控，于是下令各营坚守阵地，不得擅自出兵。这相当于束缚自己的手脚，只能陷入被动挨打的境地。所以双方一对抗，阵脚就乱了。那些老虎、豹子、犀牛、大象首先伤害了自己的人，不像训练场可以关闭。很快，司徒王寻就死在乱军中，副帅一死，士气顿挫。而坚守昆阳市的王凤守军，趁机杀出城外，夹击王邑军。王邑腹背受敌，此时天助刘秀，风雨突然，风川盛开，王邑军惊恐，争着逃命，互相践踏，溺死者不计其数，浮尸百里，水为之塞。王邑﹑严尤﹑陈茂轻骑着死尸渡水，一口气跑了几百里才停下来。长安只有几千人勇敢地回到洛阳。百万雄师如此败涂地，王莽的主力遂告覆没。汉军取得了辉煌的成就，获得了武器和行李。
昆阳之战成为中国古代战争史上以少胜多、以弱胜强的绝妙战例。
刘秀在第一次世界大战中成名，与他的兄弟刘演成为汉军的双壁。
从此，王莽再也没有能力与更多的人竞争过。听到这个消息后，来自世界各地的英雄们纷纷树立反莽大旗，敲响了新莽王朝彻底灭亡的丧钟。
昆阳之战:刘秀为光武中兴奠定了基础