1432年，东察合台汗思去世，后裔互相攻击。东察合台汗国内纠纷不断，分裂。北疆大部分由东察合台汗国统治，南疆为尔羌汗国。东疆有东察克台-吐鲁番汗国，东疆哈密是原元朝苏王统治。东察合台汗国于1388年迁都至八里(今新疆吉木萨尔)。后来在蒙古瓦拉部的打击下，迁都也力把里(今新疆伊宁地区)于1418年迁都，也被明朝称为“
不要失去八里国和“也力把里国”。明朝政府对新疆的统治非常薄弱。新疆的大部分地区一直受到蒙古察合台后裔的控制。只有东部的哈密地区曾经成为明朝的“拘留”卫生中心。永乐二年(1404年)，元朝苏王唐纳失里投降明政府，被封为忠顺王。1406年，明政府设立了哈密卫、指挥官、千户、百户等官员。由怕唐的马哈麻火者指挥，汉族人周安派出忠顺王长史、刘行善为纪善，协助监视。这种半独立的附庸政权被称为哈密国。而此时新疆的统治王朝，也是对大明朝的贡献。据《明太祖实录》记载，洪武二十四年秋，别失里八朝贡。
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吐鲁番汗国于15世纪中叶兴起。自成化八年(1472年)以来，新兴的吐鲁番汗国多次攻破哈密，俘虏哈密王室成员。最后一代哈密王也在1513年叛降吐鲁番。吐鲁番正式吞并哈密十年(1515年)，明朝正式放弃哈密卫。从那以后，明朝再也没有占领过新疆，新疆再次离开了祖国的怀抱，直到300年后才回归。
在此之前，西察合台汗国发生了一件大事，足以影响世界格局，那就是帖木儿帝国的诞生，这是继成吉思汗之后的另一个蒙古奇迹。帖木儿帝国在当时世界三大帝国中排名第一，明朝只能在当时世界三大帝国中排名第二。第三个奥斯曼帝国被帖木儿摧毁，间接拯救了欧洲。由此可见，帖木儿帝国在当时是强大的。帖木儿帝国(1370-1507年)是1370年在中亚河中开创的蒙古贵族帖木儿帝国。首都是撒马尔罕，后迁都赫拉特(又译哈烈，黑拉特)。在鼎盛时期，领土以中亚乌兹别克斯坦为核心。从今天的格鲁吉亚到印度，它包括中西亚和南亚的一小部分。整个中亚、蒙古伊尔、察合台和金帐都向帖木儿汗国屈服。几千年来，只有这个王朝建立了唯一一个真正统一中亚、影响世界的帝国。
帖木儿出生于巴鲁拉斯，是蒙古突厥人，信仰伊斯兰教。他是西察哈台汗国渴石城主哈吉的侄子，被任命为千户长。在东察哈台汗国秃忽鲁·帖木儿入侵占领渴石后，帖木儿投奔他，被任命为渴石城总督。
然而，帖木儿和秃忽鲁·帖木儿的儿子也被里牙思火者翻脸，被迫与内兄侯赛因流亡波斯。正是在流亡期间，他的腿终身受伤。经过一番卧薪尝胆，帖木儿和侯赛因卷土重来，打败了也里牙思火者，赢得了整个河中地区。随后，帖木儿和侯赛因反目成仇。帖木儿击败侯赛因后，成为河中最高统治者。1370年，西察合台徐的帖木儿自力更生为埃米尔，都撒马尔罕，初步建立了国家。帖木儿支持察合台的后裔为傀儡，全权掌握在自己手中。
从那时起，帖木儿首先摧毁了咸海边的花刺子模型，然后连续五次攻击世仇东察哈台汗国，焚毁了中亚最繁荣的东察合台首都阿里麻里城。公元1400年，帖木儿的孙子伊斯坎达在察合台汗国发动战争，攻下于和等地，一直推进到塔里木河中游。后来一直打到吐鲁番，迫使东察哈台汗国统治者哈马儿丁“消失在黑貂和银鼠出没的地方”。
东察合台汗国的衰落与谁有关？