1365年，东察合台汗国的哈马鲁丁在也里牙思火者汗死后公开叛乱。“他在一天内杀死了18个汗流浃背的儿子(光秃秃的鲁帖木儿)(黑火者除外)，自暴自弃”，“哈马鲁丁拥有的台湾汗国(东察合台汗国)”。因为他不是成吉思汗的后裔，所以他的上台执政必须“遭到不同秘密的坚决反对”。这种不满导致东察合台汗国的一些部落（如克烈部）公开与哈马鲁丁作战。东察合台汗国的政权危机四伏，为帖木儿帝国的入侵提供了便利，导致了长达22年的战争。
1368年，东察合台汗国“忽木札和月即别·帖木儿(克烈部人)一起投奔异密帖木儿”，要求帖木儿派兵攻打哈马鲁丁。权衡利弊后，帖木儿认为“利用敌人内部矛盾”打击东察合台汗国，“比冒险攻击敌人更安全”。因此，他派兵越过葱岭，进攻东察合台汗国。哈马鲁丁还亲自率领军队迎战帖木儿帝国的军队，双方爆发了战争。两军在东察合台汗国境内的艾沙哈敦河岸遭遇后，相互胜负，结果议和班师。帖木儿得知后大为不满，不久单方面撕毁了协议，亲率军队再次进入东察合台汗国。哈马鲁丁不敌而退。这场战斗是在《拉失德史》中记载的:“当他(帖木儿)高举胜利旗平安通过赛兰和养夷(塔拉斯)时，敌人望风而逃，然后去了桑加里哈吉。这时，他的征服军俘获了大量的俘虏和战利品。”。这场战争主要在东察合台汗国统治中心蒙古斯坦展开，帖木儿帝国军队初战胜利。
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哈马鲁丁在东察合台汗国战争失败后，致力于其国内政务，到处招兵买马，扩军备战。1373～1375年，他乘帖木儿出兵花刺子模，帖木儿帝国东部空虚，频频进入河中地区。他一个接一个地“占领了河中边境地区的许多城堡”，不断侵占大型帖木儿帝国的领土，直接威胁到帖木儿帝国的统治中心——河中地区，帖木儿帝国震动了全国。帖木儿曾“向哈马鲁丁发出通谍，命他退出河中，被哈马鲁丁拒绝”。帖木儿不得不付诸武力。1375年6月，东察合台汗国军队以其子只罕杰儿为前锋进攻，并设计歼灭哈马鲁丁主力军。哈马鲁丁见事不好，率残部“连夜撤出所有城堡”，返回西域。帖木儿帝国的军队不仅收复了失地，还越过边境，进入了天山之南。哈马鲁丁率部抵抗。双方在乌什和费尔曼(喀什附近)的山区发生了激战，帖木儿帝国军队获胜，哈马鲁丁大败逃亡。哈马鲁丁在这场战争中遭受了巨大的损失，他的妻子土绵·阿哈和他的女儿迪勒沙·阿哈都被帖木儿帝国军队俘虏。
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然而，哈马鲁丁并不甘心失败，千方百计等待机会。1376年，哈马鲁丁联合帖木儿帝国反叛势力撒儿·不花和阿的勒沙，组成联军对帖木儿帝国发动猛烈攻击。关于这场战争，《拉失德史》记载道:“哈马鲁丁带着一支军队进入了我的干地区(费尔干纳)，忽答克的哈扎拉人背叛了乌马尔·沙黑投入敌人。”。哈马鲁丁乘机进入帖木儿帝国，占领大片土地，帖木儿帝国边境再次燃起烽火。帖木儿亲带领军队南下费尔干纳。哈马鲁丁得知后，采取了避实击虚的战术，“主动撤退，他让眷属和部落离开阿特八失，自己带着400名骑兵埋伏在一个地方。当帖木儿的军队过去时，哈马鲁丁率领军队从埋伏地冲出来，包围了帖木儿和他的卫队。帖木儿率部奋力拼杀，才能脱身。”
哈马鲁丁军队获胜。之后，帖木儿重组了军队，第二次强迫哈马鲁丁。哈马鲁丁被胜利冲昏头脑，麻痹了帖木儿帝国军队。当双方军队在桑格即哈吉相遇时，哈马鲁丁军队过于轻敌，最终导致哈马鲁丁军队全军覆没。“哈马鲁丁本人也受了几次伤，徒步逃跑，只是为了身免”。帖木儿军队乘胜收回了哈马鲁丁军队占领的领土。经过上述战争，东察合台汗国哈马鲁丁的军事实力急剧下降，从进攻转向防守。虽然帖木儿帝国也损兵折将，但活力依然存在。为了彻底消除哈马鲁丁的东山再起，1377年，帖木儿派乌马尔·沙黑带领军队进攻东察合台汗国北部游牧区，并命令异密阿里·不花、异密契丹·与秃头军队合作。入侵对方北线游牧区后，他们很快在忽老图沙漠中与哈马鲁丁军队相遇。经过激战，哈马鲁丁军队不支而败。
帖木儿得知战果后，认为自己没有达到预期目的，决定亲征。同年，帖木儿派木撒之子马黑麻·别乞、异密阿拔思、安克·撤木儿为先锋，再攻东察合台汗国。哈马鲁丁还招募了部众抵抗。在东察合台汗国伊塞克湖附近的布哈姆地区，双方都开始了阵容。哈马鲁丁遭到木儿帝国军队前几次重创，活力大伤，尚未恢复。这一次，哈马鲁丁的军队一经交战就四散奔逃。帖木儿亲自带领军队追击，将哈马鲁丁的残部追赶到伊塞克湖西南部的库什卡儿。返回时也纵掠该地。1383年，帖木儿派遣军队向东察合台汗国北部发动小规模战争。哈马鲁丁匆匆应战，阿塔库姆在其境内战败，带领残部退入伊塞克湖周围的群山。由于没有找到哈马鲁丁的踪迹，帖木儿帝国军队在洗劫当地后胜利。
1390年，为了彻底铲除哈马鲁丁的军事势力，帖木儿帝国的讨伐军扫荡了东察合台的汗国。在此期间，哈马鲁丁失去了东察合台汗国的统治权，在伊犁河和伊塞克湖四处游荡，后来不知所措。帖木儿这次用兵就是借哈马鲁丁丧权的机会，一举根除哈马鲁丁及其残部的势力，以解决帖木儿心中的问题。帖木儿帝国军队越过边界进入东察合台汗国。他们一路抵达额尔齐斯，横扫东察合台汗国北部，哈马鲁丁及其残疾人望风北逃阿尔泰，通过伊塞克湖、坎格斯山、伊犁河、博尔塔拉河等地。之后，帖木儿帝国军队通过阿敦库格和巴尔喀什湖返回帖木儿帝国。到目前为止，双方22年的战争已经结束。
帖木儿帝国与东察合台汗国斗争了22年，最终结果如何？